Bên cạnh công nghệ, việc tổng hợp glycoside luôn được khoa học quan tâm, vì đây là một phản ứng rất phổ biến trong tự nhiên. Các bài báo gần đây của Schmidt, Toshima và Tatsuta, cũng như nhiều tài liệu tham khảo được trích dẫn trong đó, đã bình luận về một loạt các tiềm năng tổng hợp.
Trong quá trình tổng hợp glycoside, các thành phần đa đường được kết hợp với các tác nhân ái nhân, chẳng hạn như rượu, carbohydrate hoặc protein. Nếu cần phản ứng chọn lọc với một trong các nhóm hydroxyl của carbohydrate, tất cả các chức năng khác phải được bảo vệ ngay từ bước đầu tiên. Về nguyên tắc, các quá trình enzyme hoặc vi sinh vật, nhờ tính chọn lọc của chúng, có thể thay thế các bước bảo vệ và khử bảo vệ hóa học phức tạp để tách glycoside một cách chọn lọc tại các vùng. Tuy nhiên, do lịch sử lâu dài của alkyl glycoside, việc ứng dụng enzyme trong tổng hợp glycoside vẫn chưa được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi.
Do khả năng của các hệ thống enzyme phù hợp và chi phí sản xuất cao, quá trình tổng hợp enzyme của alkyl polyglycoside chưa sẵn sàng để nâng cấp lên cấp độ công nghiệp và phương pháp hóa học được ưa chuộng hơn.
Năm 1870, MAcolley đã báo cáo về quá trình tổng hợp “acetochlorhydrose” (1, hình 2) bằng phản ứng của dextrose (glucose) với acetyl chloride, cuối cùng dẫn đến lịch sử của các con đường tổng hợp glycoside.

Tetra-0-acetyl-glucopyranosyl halide (acetohaloglucoses) sau đó được phát hiện là chất trung gian hữu ích cho quá trình tổng hợp chọn lọc lập thể các alkyl glucoside tinh khiết. Năm 1879, Arthur Michael đã thành công trong việc điều chế các aryl glycoside tinh khiết, xác định, có thể kết tinh từ các chất trung gian Colley và phenolat. (Aro-, Hình 2).
Năm 1901, Michael đã tổng hợp một loạt các carbohydrate và aglycon hydroxylic, khi W. Koenigs và E. Knorr giới thiệu quy trình glycosid hóa lập thể chọn lọc cải tiến của họ (Hình 3). Phản ứng bao gồm sự thay thế SN2 tại carbon anomeric và diễn ra chọn lọc lập thể với sự đảo ngược cấu hình, tạo ra ví dụ α-glucoside 4 từ β-anomer của chất trung gian aceobromoglucose 3. Quá trình tổng hợp Koenigs-Knorr diễn ra với sự có mặt của chất xúc tiến bạc hoặc thủy ngân.

Năm 1893, Emil Fischer đã đề xuất một phương pháp tổng hợp alkyl glucoside hoàn toàn khác. Quá trình này hiện được biết đến rộng rãi với tên gọi “Fischer glycoside hóa” và bao gồm phản ứng giữa glycose và ancol do axit xúc tác. Tuy nhiên, bất kỳ tài liệu lịch sử nào cũng nên bao gồm nỗ lực đầu tiên được báo cáo của A. Gautier vào năm 1874, nhằm chuyển đổi dextrose bằng etanol khan với sự có mặt của axit clohydric. Do một phân tích nguyên tố sai lệch, Gautier tin rằng ông đã thu được “diglucose”. Sau đó, Fischer đã chứng minh rằng “diglucose” của Gautier thực chất chủ yếu là ethyl glucoside (Hình 4).

Fischer đã định nghĩa chính xác cấu trúc của etyl glucoside, như có thể thấy từ công thức furanoside lịch sử được đề xuất. Trên thực tế, các sản phẩm glycosid hóa Fischer là hỗn hợp phức tạp, chủ yếu là hỗn hợp cân bằng của các đồng phân α/β-anomer và các đồng phân pyranoside/furanoside, cũng bao gồm các oligome glycoside liên kết ngẫu nhiên.
Theo đó, việc phân lập từng phân tử riêng lẻ từ hỗn hợp phản ứng Fischer rất khó khăn, vốn đã là một vấn đề nghiêm trọng trong quá khứ. Sau khi cải tiến phương pháp tổng hợp này, Fischer đã áp dụng phương pháp tổng hợp Koenigs-Knorr cho các nghiên cứu của mình. Sử dụng quy trình này, E.Fischer và B.Helferich là những người đầu tiên báo cáo tổng hợp một alkyl glucoside mạch dài có đặc tính hoạt động bề mặt vào năm 1911.
Ngay từ năm 1893, Fischer đã nhận thấy chính xác các đặc tính thiết yếu của alkyl glycoside, chẳng hạn như độ ổn định cao trước quá trình oxy hóa và thủy phân, đặc biệt là trong môi trường kiềm mạnh. Cả hai đặc tính này đều có giá trị đối với alkyl polyglycoside trong các ứng dụng chất hoạt động bề mặt.
Nghiên cứu liên quan đến phản ứng glycosid hóa vẫn đang được tiến hành và một số phương pháp thú vị để sản xuất glycosid đã được phát triển trong thời gian gần đây. Một số quy trình tổng hợp glycosid được tóm tắt trong Hình 5.
Nhìn chung, quá trình glycosid hóa hóa học có thể được chia thành các quá trình dẫn đến cân bằng oligome phức tạp trong quá trình trao đổi glycosyl xúc tác bằng axit.

Phản ứng trên các chất nền carbohydrate được hoạt hóa thích hợp (phản ứng glycosid Fischer và phản ứng hydro florua (HF) với các phân tử carbohydrate không được bảo vệ) và các phản ứng thế được kiểm soát về động học, không thuận nghịch và chủ yếu là định vị lập thể. Một loại quy trình thứ hai có thể dẫn đến sự hình thành các loài riêng lẻ thay vì trong các hỗn hợp phản ứng phức tạp, đặc biệt khi kết hợp với các kỹ thuật nhóm bảo tồn. Carbohydrate có thể để lại các nhóm trên carbon lạc chỗ, chẳng hạn như các nguyên tử halogen, nhóm sulfonyl hoặc nhóm trichloroacetimidate, hoặc được hoạt hóa bởi các bazơ trước khi chuyển đổi thành este triflat.
Trong trường hợp glycosid hóa cụ thể trong hydro florua hoặc trong hỗn hợp hydro florua và pyridin (pyridinium poly [hydro florua]), glycosyl florua được hình thành tại chỗ và được chuyển hóa trơn tru thành glycosid, ví dụ như với ancol. Hydro florua đã được chứng minh là một môi trường phản ứng hoạt hóa mạnh, không phân hủy; quá trình tự ngưng tụ cân bằng (oligomer hóa) được quan sát thấy tương tự như quá trình Fischer, mặc dù cơ chế phản ứng có thể khác.
Các alkyl glycoside tinh khiết về mặt hóa học chỉ phù hợp cho những ứng dụng rất đặc biệt. Ví dụ, alkyl glycoside đã được sử dụng thành công trong nghiên cứu sinh hóa để kết tinh protein màng, chẳng hạn như kết tinh ba chiều của porin và bacteriorhodopsin với sự hiện diện của octyl β-D-glucopyranoside (các thí nghiệm tiếp theo dựa trên công trình này đã mang về giải Nobel Hóa học cho Deisenhofer, Huber và Michel năm 1988).
Trong quá trình phát triển alkyl polyglycoside, các phương pháp chọn lọc lập thể đã được sử dụng ở quy mô phòng thí nghiệm để tổng hợp nhiều chất mẫu và nghiên cứu các tính chất lý hóa của chúng. Do tính phức tạp, tính không ổn định của các chất trung gian, số lượng và tính chất quan trọng của các chất thải trong quá trình, việc tổng hợp theo phương pháp Koenigs-Knorr và các kỹ thuật nhóm bảo vệ khác sẽ tạo ra những vấn đề kỹ thuật và kinh tế đáng kể. Các quy trình theo phương pháp Fischer tương đối ít phức tạp hơn và dễ thực hiện hơn ở quy mô thương mại, do đó, là phương pháp được ưu tiên để sản xuất alkyl polyglycoside ở quy mô lớn.