Ngoài công nghệ, việc tổng hợp glycoside luôn được khoa học quan tâm vì đây là phản ứng rất phổ biến trong tự nhiên. Các bài báo gần đây của Schmidt, Toshima và Tatsuta, cũng như nhiều tài liệu tham khảo được trích dẫn trong đó, đã bình luận về một loạt các thế năng tổng hợp.
Trong quá trình tổng hợp glycoside, các thành phần nhiều đường được kết hợp với các nucleophile, chẳng hạn như rượu, carbohydrate hoặc protein, nếu cần phản ứng chọn lọc với một trong các nhóm hydroxyl của carbohydrate thì tất cả các chức năng khác phải được bảo vệ trong bước đầu tiên. Về nguyên tắc, các quá trình sử dụng enzyme hoặc vi sinh vật, do tính chọn lọc của chúng, có thể thay thế các bước bảo vệ và loại bỏ hóa chất phức tạp thành các bước chọn lọc từ glycoside trong các vùng. Tuy nhiên, do lịch sử lâu dài của alkyl glycoside nên việc ứng dụng enzyme trong tổng hợp glycoside chưa được nghiên cứu và ứng dụng rộng rãi.
Do công suất của hệ thống enzyme phù hợp và chi phí sản xuất cao, quá trình tổng hợp enzyme của alkyl polyglycoside chưa sẵn sàng để nâng cấp lên cấp độ công nghiệp và phương pháp hóa học được ưa chuộng hơn.
Năm 1870, MAcolley báo cáo sự tổng hợp “acetochlorhydrose” (1, hình 2) bằng phản ứng của dextrose (glucose) với acetyl clorua, cuối cùng dẫn đến lịch sử của các con đường tổng hợp glycoside.

Tetra-0-acetyl-glucopyranosyl halogenua (acetohaloglucoses) sau đó được phát hiện là chất trung gian hữu ích cho quá trình tổng hợp chọn lọc lập thể của alkyl glucoside tinh khiết. Năm 1879, Arthur Michael đã thành công trong việc điều chế các aryl glycoside kết tinh rõ ràng từ các chất trung gian và phenolat của Colley. (Aro-, Hình 2).
Năm 1901, sự tổng hợp của Michael thành nhiều loại carbohydrate và aglycon hydroxylic, khi W.Koenigs và E.Knorr giới thiệu quy trình glycosid hóa chọn lọc lập thể cải tiến của họ (Hình 3). Phản ứng bao gồm sự thay thế SN2 ở cacbon dị thường và tiến hành chọn lọc lập thể với sự đảo ngược cấu hình, ví dụ tạo ra α-glucoside 4 từ β-anomer của chất trung gian aceobromoglucose 3. Quá trình tổng hợp Koenigs-Knorr diễn ra với sự có mặt của bạc hoặc chất kích thích thủy ngân.

Năm 1893, Emil Fischer đề xuất một cách tiếp cận khác về cơ bản để tổng hợp alkyl glucoside. Quá trình này ngày nay được biết đến rộng rãi với tên gọi “Fischer glycosid hóa” và bao gồm phản ứng xúc tác axit của glycose với rượu. Tuy nhiên, bất kỳ tài liệu lịch sử nào cũng phải bao gồm nỗ lực được báo cáo đầu tiên của A.Gautier vào năm 1874, nhằm chuyển đổi dextrose bằng etanol khan khi có mặt axit clohydric. Do phân tích nguyên tố sai lệch, Gautier tin rằng mình đã thu được "diglucose". Fischer sau đó đã chứng minh rằng “diglucose” của Gautier trên thực tế chủ yếu là ethyl glucoside (Hình 4).

Fischer đã xác định chính xác cấu trúc của ethyl glucoside, như có thể thấy từ công thức furanosidic lịch sử được đề xuất. Trên thực tế, các sản phẩm glycosid hóa của Fischer rất phức tạp, chủ yếu là hỗn hợp cân bằng của các đồng phân α/β và các đồng phân pyranoside/furanoside cũng bao gồm các oligome glycoside liên kết ngẫu nhiên.
Theo đó, các loài phân tử riêng lẻ không dễ dàng phân lập khỏi hỗn hợp phản ứng Fischer, đây từng là một vấn đề nghiêm trọng trong quá khứ. Sau một số cải tiến của phương pháp tổng hợp này, Fischer sau đó đã áp dụng phương pháp tổng hợp Koenigs-Knorr cho các nghiên cứu của mình. Sử dụng quy trình này, E.Fischer và B.Helferich là những người đầu tiên báo cáo việc tổng hợp alkyl glucoside chuỗi dài thể hiện đặc tính hoạt động bề mặt vào năm 1911.
Ngay từ năm 1893, Fischer đã nhận thấy chính xác các đặc tính thiết yếu của alkyl glycoside, chẳng hạn như tính ổn định cao đối với quá trình oxy hóa và thủy phân, đặc biệt là trong môi trường kiềm mạnh. Cả hai đặc tính này đều có giá trị đối với alkyl polyglycoside trong các ứng dụng chất hoạt động bề mặt.
Nghiên cứu liên quan đến phản ứng glycosid hóa vẫn đang được tiến hành và một số con đường thú vị đến glycoside đã được phát triển trong thời gian gần đây. Một số quy trình tổng hợp glycoside được tóm tắt trong Hình 5.
Nhìn chung, các quá trình glycosid hóa hóa học có thể được chia thành các quá trình dẫn đến cân bằng oligome phức tạp trong quá trình trao đổi glycosyl được xúc tác bằng axit.

Phản ứng trên cơ chất carbohydrate được kích hoạt thích hợp (phản ứng glycosid Fischer và phản ứng hydro florua (HF) với các phân tử carbohydrate không được bảo vệ) và các phản ứng thay thế chủ yếu là định vị được kiểm soát động học, không thể đảo ngược và chủ yếu. Loại quy trình thứ hai có thể dẫn đến sự hình thành các loài riêng lẻ thay vì tạo ra các hỗn hợp phản ứng phức tạp, đặc biệt khi kết hợp với các kỹ thuật của nhóm bảo tồn. Carbohydrate có thể để lại các nhóm trên carbon ngoài tử cung, chẳng hạn như các nguyên tử halogen, sulfonyls hoặc nhóm trichloroacetimidate hoặc được kích hoạt bởi các bazơ trước khi chuyển thành este triflat.
Trong trường hợp cụ thể của glycosid hóa trong hydro florua hoặc trong hỗn hợp hydro florua và pyridin (pyridinium poly [hydro florua]), glycosyl florua được hình thành tại chỗ và được chuyển hóa dễ dàng thành glycosid, ví dụ như với rượu. Hydro florua đã được chứng minh là môi trường phản ứng kích hoạt mạnh, không phân hủy; quá trình ngưng tụ tự động cân bằng (oligome hóa) được quan sát tương tự như quá trình Fischer, mặc dù cơ chế phản ứng có thể khác nhau.
Các alkyl glycoside tinh khiết về mặt hóa học chỉ thích hợp cho các ứng dụng rất đặc biệt. Ví dụ, alkyl glycoside đã được sử dụng thành công trong nghiên cứu sinh hóa để kết tinh protein màng, chẳng hạn như sự kết tinh ba chiều của porin và bacteriorhodopsin với sự hiện diện của octyl β-D-glucopyranoside (các thí nghiệm tiếp theo dựa trên công trình này dẫn đến giải Nobel giải thưởng hóa học cho Deisenhofer, Huber và Michel năm 1988).
Trong quá trình phát triển alkyl polyglycoside, các phương pháp chọn lọc lập thể đã được sử dụng ở quy mô phòng thí nghiệm để tổng hợp nhiều loại chất mẫu và nghiên cứu các tính chất hóa lý của chúng, do tính phức tạp, tính không ổn định của các chất trung gian cũng như số lượng và tính chất quan trọng của quá trình. chất thải, tổng hợp loại Koenigs-Knorr và các kỹ thuật nhóm bảo vệ khác sẽ tạo ra các vấn đề kinh tế và kỹ thuật quan trọng. Các quy trình kiểu Fischer tương đối ít phức tạp hơn và dễ thực hiện hơn ở quy mô thương mại và do đó, đây là phương pháp được ưu tiên để sản xuất alkyl polyglycoside trên quy mô lớn.